Bag de hvidmalede stakitter i en hyggelig forstad bor fire kvinder, hvis liv er alt andet en idyllisk. Susan, der er enlig mor har ikke haft en date i evigheder. Lynette, der fortryder hun forlod forretningsverdenen for at passe sine utålelige unger. Gabrielle, der keder sig og har en affære med sin 17-årige gartner, og Bree der med djævlens vold og magt prøver at opretholde den perfekte facade af familielykke. Ovenover dem alle svæver Mary Alice, der for nylig begik selvmord ved at skyde sig selv i hovedet.
Veninderne på Wisteria Lane ved ikke, hvad de skal stille op med det mystiske brev, Mary Alice efterlod sig, men de beslutter sig for i hemmelighed at efterforske sagen. Samtidig kæmper Susan mod barmfagre Edie om singlefyren Mikes gunst. Gabrielles mand kommer tidligt hjem fra arbejde og er tæt på at tage sin smukke hustru og den lækre gartner på fersk gerning. Bree og hendes mand begynder på en gang opslidende parterapi. Lynette lader frustrationerne over sine umulige unger gå ud over lovens lange arm. Og den nævenyttige nabo, Mrs. Huber, finder Susans afsvedne målebæger i den rygende ruin, der engang var Edies fine hus.
Brandon er så plaget af skyderiet, hvor Kelly blev ramt, at det er begyndt at gå ud over forholdet mellem de to. Valerie har svært ved at sige nej til Cooper Hargrove, især når der er en couture-kjole på højkant. Derfor ender det med, at Valerie går ud med både Noah og Cooper. Imens griber Steve til støvsugeren for at gør indtryk på Carly. Og David står over for et dilemma. Skal han være med til at promovere et racistisk band?
Brandon er den første til at bemærke, at Steve vist er alvorligt ramt - af kærlighed til Carly. Hjemme står Brandon for skud. Kelly synes, deres liv sammen er for rutinepræget, men det er Brandon ikke sen til at gøre noget ved. Imens er David ved at gå på røven, og det præger forholdet til Donna. Valerie er bange for, at Cooper og Noah skal mødes, men kan hun forhindre det ret meget længere?
Davids økonomi skranter alvorligt, og han kontakter en lånehaj. Oven i købet opdager Donna, at David har brugt hendes kreditkort. En aften støder Kelly og Brandon ind i Dylans halvsøster, Erica, der lever som luder. De vil hjælpe hende, men vil hun hjælpes? Valerie lider af kærestesorg, og Noah har det heller ikke for godt efter bruddet. Måske er det på tide, at Noah betror sig til en af vennerne. Forholdet mellem Carly og Steve er ved at blive seriøst, men pludselig dukker en kvinde fra Steves fortid op.
24-03 2023, Kl. 15.18: Programmet fik ændret sit starttidspunkt
Steve tror ikke, han er far til Jodis barn, men Carly opfordrer ham til at få taget en DNA-test for at være sikker. Samtidig råder Davids far sin søn til at erklære sig konkurs, men det bringer ikke David ud af kløerne på lånehajen. Donna kan ikke tilgive David, at han har stjålet penge fra hende. Måske kan Noah og Donna trøste hinanden? Brandon og Kelly prøver endnu en gang at hjælpe Erica, men det kan bringe Ericas liv i fare.
Da Phil ikke klarer en så enkel opgave som at vente hjemme på en reparatør, bliver han nødt til at skjule sandheden for Claire. Og det pres har han svært ved at håndtere. Samtidig er Gloria besat af det årlige familieportræt, som hun er ansvarlig for, og Claire beskylder Cam for at være for snobbet til at lade Lily gå i Haley og Alex' aflagte tøj.
24-03 2023, Kl. 02.00: Programmet fik ændret sit starttidspunkt
24-03 2023, Kl. 02.00: Programmet fik ændret sit starttidspunkt
24-03 2023, Kl. 15.18: Programmet fik ændret sit starttidspunkt
Jay, Gloria og Manny udfordrer hinanden til at overskride nogle af deres respektive grænser ved hver især at prøve noget nyt. Mitch og Camerons bryllup er blevet for stort og for dyrt, og nu er de nødt til at sælge et par gamle, værdifulde ejendele. Samtidig rotter Alex, Haley og Luke sig sammen for at lave den perfekte joke med Phil og Claire.
Mitch og Cams store dag er endelig kommet, og intet kan ødelægge den. Desværre byder dagen på flere udfordringer end forudset, og Pepper Saltzman (Nathan Lane) evner som planlægger kommer virkelig på en prøve. I mellemtiden bor Cams forældre hos Jay og Gloria, Phil får lavet en øjeoperation, og Claire prøver at leve op til rollen som forlover.
Bryllupskaosset fortsætter, efterhånden som ceremonien bliver rykket fra den ene beliggenhed til den anden. Gæsterne begynder at blive irritable, Mitchell og Cam er ved at miste modet, men så tager det hele en uventet drejning - og så kan brylluppet omsider gå i gang.
Barney udfordrer Ted til at slå hjernen fra og tage sagen i egen hånd. Det resulterer i en lang række dårlige beslutninger og en ukendt pige i sengen.
Det skal blive den bedste nytårsaften nogensinde. I hvert fald hvis det står til Ted. Desværre går tingene ikke helt efter planen.
Rachel møder en flot fremmed, som måske kan hjælpe hende videre i karrieren. Eller også har han bare skumle bagtanker, som Ross er overbevist om. Chandler møder Joeys mange søstre til en vild fest, og det er lige ved at give skår i venskabet mellem de to bofæller.
Ross bliver ualmindeligt jaloux på Rachels nye kollega, den flotte Mark, og reagerer derfor meget stærkt, da han ser de to sammen. Samtidig begynder Monica at gå ud med en sexet afrydder, som skriver digte til hende. Og Joey får problemer, da han pynter på sit CV, for at få en rolle på Broadway.
Rose har studiegruppen hjemme, men da Tobias' mor, Ellen, kommer forbi, bliver det pinligt, for Ellen er hverken begejstret for Tobias' nye firma eller for Rose. Simone vil have styr på sin krop, så hun begynder at træne sammen med MM. I centeret får hun øje på den mand, hun mødte i byen for et par uger siden, og hun bliver hængende i håb om 'tilfældigt' at møde ham. Tobias møder ved et tilfælde sin ekskæreste Frederikke på gaden. Frederikke virker glad og har tjek på livet og har ikke noget imod at hjælpe ham med firmaet. Kan hun give Tobias noget, som Rose ikke kan?
I et forsøg på at bruge mere tid sammen prøver Stan og Francine fluefiskeri. Stan er elendig, så han må komme på en genial plan for aldrig at gøre det igen.
24-03 2023, Kl. 15.18: Programmet fik ændret sit starttidspunkt
Det, der skulle have været en kulturel og lærerig tur for familien, ender i kaos, da det gamle damplokomotiv bliver kapret, og Stan må redde dagen.
En saga slutter, når den gyldne lort endelig tilintetgøres. Stan og familien må finde alle Rogers kropsdele og bringe kaos tilbage til verden.
En eksplosion fanger Stan i en tidsløjfe, der tvinger ham til at genleve de sidste fem minutter op til ulykken. Mon Stan finder ud af at redde julen og sin familie?