Bag de hvidmalede stakitter i en hyggelig forstad bor fire kvinder, hvis liv er alt andet en idyllisk. Susan, der er enlig mor har ikke haft en date i evigheder. Lynette, der fortryder hun forlod forretningsverdenen for at passe sine utålelige unger. Gabrielle, der keder sig og har en affære med sin 17-årige gartner, og Bree der med djævlens vold og magt prøver at opretholde den perfekte facade af familielykke. Ovenover dem alle svæver Mary Alice, der for nylig begik selvmord ved at skyde sig selv i hovedet.
Veninderne på Wisteria Lane ved ikke, hvad de skal stille op med det mystiske brev, Mary Alice efterlod sig, men de beslutter sig for i hemmelighed at efterforske sagen. Samtidig kæmper Susan mod barmfagre Edie om singlefyren Mikes gunst. Gabrielles mand kommer tidligt hjem fra arbejde og er tæt på at tage sin smukke hustru og den lækre gartner på fersk gerning. Bree og hendes mand begynder på en gang opslidende parterapi. Lynette lader frustrationerne over sine umulige unger gå ud over lovens lange arm. Og den nævenyttige nabo, Mrs. Huber, finder Susans afsvedne målebæger i den rygende ruin, der engang var Edies fine hus.
Mary Alice var i gang med at forberede et stort middagsselskab, før hun tog livet af sig selv, og nu beslutter hendes veninder at arbejde videre med planerne. Gabrielle fortsætter sine hede hyrdetimer med gartneren John, men en af kvarterets småpiger ser dem kysse, og selv om hun kun er ni år, ved hun lige præcis, hvordan hun skal udnytte situationen. Bag Brees perfekte facade kæmpes en hård kamp for at skjule et smuldrende ægteskab, og Susan har en på alle måder mindeværdig konfrontation med sin eks-mand Karl.
Jorden brænder for alvor under Gabrielle, da hendes mand, Carlos, finder en af den unge gartners sokker under ægtesengen. Hvordan vil Gabrielle lige forklare, at den er havnet dér?! Edie er ved at spise den emsige mrs. Huber ud af huset, det kan i den grad mærkes på husholdningsbudgettet, så derfor prøver hun at presse penge ud af Susan. Hvis Susan ikke straks hoster op, vil mrs. Huber afsløre, at hun ved, at Susan var i Edies hus, da det brændte. Men hvis det kommer frem at Susan var indblandet i branden, vil det give hendes eksmand, Carl, en enestående chance til et nyt forsøg på at bemægtige sig forældreretten over datteren Julie.
Davids økonomi skranter alvorligt, og han kontakter en lånehaj. Oven i købet opdager Donna, at David har brugt hendes kreditkort. En aften støder Kelly og Brandon ind i Dylans halvsøster, Erica, der lever som luder. De vil hjælpe hende, men vil hun hjælpes? Valerie lider af kærestesorg, og Noah har det heller ikke for godt efter bruddet. Måske er det på tide, at Noah betror sig til en af vennerne. Forholdet mellem Carly og Steve er ved at blive seriøst, men pludselig dukker en kvinde fra Steves fortid op.
Steve tror ikke, han er far til Jodis barn, men Carly opfordrer ham til at få taget en DNA-test for at være sikker. Samtidig råder Davids far sin søn til at erklære sig konkurs, men det bringer ikke David ud af kløerne på lånehajen. Donna kan ikke tilgive David, at han har stjålet penge fra hende. Måske kan Noah og Donna trøste hinanden? Brandon og Kelly prøver endnu en gang at hjælpe Erica, men det kan bringe Ericas liv i fare.
David opsøger Donna for at takke hende for at have betalt hans lån af til lånehajen, men det kender Donna ikke noget til. Hvem har så betalt? Det sætter Valerie sig for at finde ud af. Samtidig venter Steve ængsteligt på resultat af blodprøven. Er han far til Jodis barn? Brandon og Kelly har fået fat i Dylan. Erica får lov at bo hos ham, men så dukker politiet op og arresterer Brandon.
Donna og Noah kommer sammen, og det gør Valerie og David fortvivlede. Valerie prøver at overtale Noah til at give hende ansvaret for natklubben the After Dark Club, som han har købt, men Noah har ikke opgivet at få David tilbage som bestyrer. Samtidig har Kelly en ubehagelig følelse af, at doktor Gary Monahan lægger an på hende, men Brandon beroliger hende. Brandon får til gengæld brug for al sin styrke til at modstå andre kvinder, da journalisten Emma Bennett dukker op på avisen.
Mitch og Cams store dag er endelig kommet, og intet kan ødelægge den. Desværre byder dagen på flere udfordringer end forudset, og Pepper Saltzman (Nathan Lane) evner som planlægger kommer virkelig på en prøve. I mellemtiden bor Cams forældre hos Jay og Gloria, Phil får lavet en øjeoperation, og Claire prøver at leve op til rollen som forlover.
Bryllupskaosset fortsætter, efterhånden som ceremonien bliver rykket fra den ene beliggenhed til den anden. Gæsterne begynder at blive irritable, Mitchell og Cam er ved at miste modet, men så tager det hele en uventet drejning - og så kan brylluppet omsider gå i gang.
Hos familien Dunphy har sommeren været usædvanlig fredelig, men da Alex vender hjem fra lejrtur, skifter stemningen drastisk. Mitch og Cam er tilbage fra deres bryllupsrejse, men Cameron har svært ved at falde tilbage i hverdagens rammer, mens Mitch nyder at være hjemme. Og Gloria sætter sig for at gøre op med Jays ligegyldige holdning til sit eget udseende og beslutter sig for at give ham lidt af hans egen medicin.
Alex er på udkig efter et campus, og Claire mener, at hun har fundet det perfekte sted, kun 45 minutter hjemmefra, men Alex har noget helt andet i tankerne. I mellemtiden har Lily besluttet, at det er på tide med et nyt familieportræt, da hun ikke selv er på billedet, som hænger over kaminen, og Jay bekymrer sig om, hvorvidt Gloria vil sætte pris på hans bryllupsgave.
Det skal blive den bedste nytårsaften nogensinde. I hvert fald hvis det står til Ted. Desværre går tingene ikke helt efter planen.
Ted spørger Robin, om hun vil være hans date til et bryllup. Men bliver brylluppet mon egentlig til noget, efter Ted misforstår en væsentlig ting?
Ross bliver ualmindeligt jaloux på Rachels nye kollega, den flotte Mark, og reagerer derfor meget stærkt, da han ser de to sammen. Samtidig begynder Monica at gå ud med en sexet afrydder, som skriver digte til hende. Og Joey får problemer, da han pynter på sit CV, for at få en rolle på Broadway.
Monica møder ved et tilfælde sin ekskæreste Richard (Tom Selleck), og de beslutter sig for at være venner, men det er lettere sagt end gjort. Også Phoebe får problemer. Hendes nye ven går nemlig i alt for løse shorts - og det har hun lidt svært ved at fortælle ham.
En saga slutter, når den gyldne lort endelig tilintetgøres. Stan og familien må finde alle Rogers kropsdele og bringe kaos tilbage til verden.
En eksplosion fanger Stan i en tidsløjfe, der tvinger ham til at genleve de sidste fem minutter op til ulykken. Mon Stan finder ud af at redde julen og sin familie?
Stan kommer til skade med ryggen og bliver overtalt til at købe et udendørs boblebad. Den nyindkøbte luksus skaber en ny gnist i Stan og Francines ægteskab, men glæden er kort, da boblebadet begynder at tale til Stan. Han bliver besat af boblebadet, og det lokker ham til en opførsel, der truer hele familiens sikkerhed.
Da byen bliver ramt af en orkan, må hele Smith-familien blive indendørs. Det ser ikke ud til, at de kan forlade huset igen foreløbig, så de må alle kæmpe med næb og kløer for at overleve.