I den amerikanske middelklasseforstad Quahog forsøger Peter og resten af familien Griffin at klare hverdagens strabadser, mens de kastes fra det ene bizarre scenarie til det andet. Familien Griffin består af den elskeligt uvidende Peter, hustruen Lois Griffin og deres tre børn Meg, Chris og Stewie. Familiens yngste medlem, den modne og veltalende baby Stewie, har et helt særligt forhold til familiens talende og lettere alkoholiske hund Brian.
I den amerikanske middelklasseforstad Quahog forsøger Peter og resten af familien Griffin at klare hverdagens strabadser, mens de kastes fra det ene bizarre scenarie til det andet. Familien Griffin består af den elskeligt uvidende Peter, hustruen Lois Griffin og deres tre børn Meg, Chris og Stewie. Familiens yngste medlem, den modne og veltalende baby Stewie, har et helt særligt forhold til familiens talende og lettere alkoholiske hund Brian.
Dylan og Brandon vil på motorcykeltur og overnatte i den frie natur, og Cindy gør sig alle mulige bekymringer. Inden de kommer af sted, udveksler Dylan og Kelly blikke, som ikke undgår Brandons opmærksomhed. Forholdet mellem de to venner er derfor ret anspændt, og inden længe er de direkte uvenner.
Dylan tager til Mexico, hvor han har hyret en detektiv til at opsnuse Kevin og Susanne, som er stukket af med alle hans penge. Med hjælp fra Valerie narrer de oplysninger ud af Kevin. Men da de vil befri Dylans halvsøster Erika, bliver deres lille nummer opdaget. Kelly beder Brandon tale med dekanen om hendes lærer Finley, der ikke er blevet forfremmet. Det er der flere grunde til, og da Brandon opsøger Finley, ender mødet i en aggressiv konfrontation.
Dylan skriver en check på 10.000 dollars til Valerie som tak for hjælpen i Mexico, men det stiller hende langt fra tilfreds. Ray bliver kontaktet af Ariel fra Firestorm Record Company, og det gør Donna nervøs. Det var nemlig Ariels skyld, at Donnas og Davids forhold gik i stykker. Donna søger hjælp hos Kelly, men hun er totalt opslugt af kampen for professor Finley, der efter nederlaget opfordrer hende til at bryde med Brandon og følge ham og hans tilhængere. Alt imens er Andrea ved at indlede et forhold til Peter.
Ray er frustreret over, at Donna ikke vil gå i seng med ham, og ender i stedet i armene på Valerie. Brandon forsøger at overtale Kelly til at forlade Finleys kult, men uden held. Finley har efterhånden fået total magt over Kelly, og Brandon må til sidst bede Dylan om hjælp. Da Andrea og Jesse skal i biografen, render de ind i Peter og hans kone, og det bliver lidt pinligt.
Cameron elsker sin mor, Barbara, meget højt, så Mitchell kan ikke få sig selv til at fortælle ham, at Barbara er meget "aktiv" med sine hænder på Mitchell, når Cameron kigger væk. Sideløbende slår Haley endelig op med Dylan, men det er faktisk Phil, der bliver hårdest påvirket af bruddet. Og Gloria håner Jay for at være for pivet over en lille mavepine.
Det er tid til Luke og Mannys første skolefest, så Jay og Phil tager med dem til indkøbscenteret, men det bliver en stressende oplevelse. I mellemtiden nyder Claire at stå for at arrangere skolefesten, men hun bliver jaloux, da Gloria dukker op for at hjælpe. Og Mitchell og Cameron bliver forfærdede over at opdage, at Lily bider de andre børn på legepladsen.
Claire bliver til kvarterets selvtægtskvinde, da hun er fast besluttet på at få standset en bil, der kører for stærkt ned af vejen. Samtidig kæmper Phil med at få lov til at sælge en besværlig kundes hus. Jay lærer Manny at cykle og finder ud af, at Gloria også har brug for lektioner. Og Mitchell og Cameron møder en mystisk nabo, der er noget af en charmør.
Claire og Phil bønfalder Alex om at slappe af med hendes skolearbejde, men det får dem samtidig til at tænke over deres egne intellektuelle drev. Sideløbende er det til Jays store ærgelse, at Gloria forsøger at blive venner med et andet pænt par. Og Mitchell og Cameron møder en af Mitchells gamle kvindelige kærester, og de gør sig en meget forstyrrende opdagelse.
Rachel og Monica møder to flotte læger, men desværre forspilder pigerne chancen for en romantisk aften. Phoebe føler sig tilsidesat af Joey, der er vild med hendes tvillingsøster Ursula, og Ross føler sig ikke egnet til at blive far. Men både Phoebe og Ross' ængstelser bliver snart gjort til skamme.
Monica, Rachel og Phoebe vil gerne lære at spille poker. Joey, Ross og Chandler er med på ideen og banker pigerne af banen. Men efter et par gode råd fra en kvindelig mester i kortspil, kræver pigerne revanche. Samtidig skal Rachel til jobsamtale hos Saks Fifth Avenue, og for en pige som Rachel, vil et job her være som at få frikort til Himmerige.
Roger føler sig ensom, så han følger Francines råd og kaster sig ud i onlinedating. Han får lynhurtigt et match og en date, men hans begejstring falder brat, da hans match viser sig at være Klaus. De fuldender dog deres date, hvilket fører til en fræk og svedige nat på lagnerne. De beslutter at fortsætte forholdet, men aftaler at holde det skjult for familien. Men da sandheden nær kommer frem, ændrer forholdet karakter, og Roger tager drastiske metoder i brug for at få alting tilbage til normalen.
Da Stan arver sin fars gamle skraldebil, beslutter han at åbne en familievirksomhed sammen med Steve. Imens får Roger øjnene op for Haleys talent for pool, og han tager hende med ud for at spille mod nogle af byens bedste spillere.
06-01 2023, Kl. 02.09: Programmet fik ændret sit starttidspunkt
Undervejs i realityshowet 'The Bitchin' Race' beslutter Haley og Stan at bytte deres partnere, Francine og Steve, ud og i stedet gå sammen for at vinde. For at få et forspring går de to offroad, men ender ved et uheld som fanger i en tunesisk arbejdslejr. Steve og Francine nyder derimod deres afslappede ferietempo, men da de opdager, hvad der er sket med de to andre, må begge hold lægge taktikken om, hvis hele familien skal hjem i live.
Dusørjægeren Roger jager den eftersøgte Stan, som flygter til en lille by, der har brug for en god mand. Her hjælper han inspektør Lewis, Francine, Steve og Haley.