Ethan Hunt (Tom Cruise) har trukket sig tilbage fra jobbet som hemmelig agent, da han bliver lokket tilbage i tjenesten af sine overordnede (Laurence Fishburne og Billy Crudup). Nu står Ethan over for sin mest dødbringende fjende til dato - den hensynsløse våbenhandler Owen Davian (Philip Seymour Hoffman)! Med støtte fra sit team (Ving Rhames, Jonathan Rhys Meyers og Maggie Q) kaster Ethan sig ud i et forsøg på at redde den tilfangetagne agent (Keri Russell) og stoppe Davian, før han udraderer sit næste offer, Ethans kone, Julia (Michelle Monaghan).