En kuffert med koderne til det russiske atomvåbenarsenal bliver stjålet af terrorister, og i forsøget på at finde den bliver den hemmelige agent Ethan Hunt (Tom Cruise) fanget i en eksplosion på Den Røde Plads i Moskva. Nu truer en gigantisk skandale, og den amerikanske præsident iværksætter operation Ghost Protocol, der går ud på at opløse Ethans hold af hemmelige agenter. Nu må Ethan sammen med en håndfuld trofaste medarbejdere forsøge at rense sit navn - og redde verden fra atomar ødelæggelse!