Den berømte italienske filminstruktør Guido Contini (Daniel Day-Lewis) har en alvorlig midtvejskrise. Hans næste film er ved at blive produceret, men Guido har i virkeligheden hverken en ide eller et manuskript til filmen. Al hans kreativitet er forduftet, han forsømmer sin ulykkelige kone Luisa Contini (Marion Cotillard) og sin muse Claudia (Nicole Kidman), mens forholdet til elskerinden Carla (Penelope Cruz) knager. Hvad skal han stille op?