Den dæmoniske antihelt Hellboy (David Harbour) rejser til England for at bekæmpe en rasende trio af kæmper, som forårsager store ødelæggelser. I England støder han ind i Nimue the Blood Queen (Milla Jovovich), en ældgammel og hævngerrig heks, der er genopstået fra de døde. Hellboy sætter nu alt ind på at stoppe Nimue – og redde verden fra undergang. I hovedrollen ses David Harbour (Stranger Things). Filmen bygger på Mike Mignolas kendte tegneserier, der også blev filmatiseret i 2004 af Guillermo del Toro med Ron Pearlman i hovedrollen.